Hotline 247
04 6662 6362
 
Hà Nội
0968 378 899
 
Hồ Chí Minh
01289 777 888

Gen BRAF

BioMedia

BRAF là một gen ở người mã hóa cho protein B-Raf. Gen này cũng được gọi là một gen tiền ung thư, gen ung thư sarcoma ở chuột là v-Raf (tương đồng với gen B), protein của nó có tên chính thức là protein kinase serine/threonine B-Raf.

250px-Protein_BRAF_PDB_1uwh

Nguồn ảnh: https://en.wikipedia.org

Protein B-Raf tham gia vào các quá trình truyền tín hiệu bên trong tế bào, trong đó có quá trình điều khiển sự sinh trưởng của tế bào. Năm 2002, một số bệnh ung thư ở người được phát hiện là có đột biến ở gen mã hóa cho protein này. Các đột biến gen BRAF di truyền thì chắc chắn gây ra các dị tật bẩm sinh.

Những thuốc điều trị ung thư gây ra bởi đột biến gen BRAF đã và đang được phát triển. Hai trong số các loại thuốc này, vemurafenib và dabrafenib đã được FDA chứng nhận dùng để điều trị melanoma giai đoạn cuối.

B-Raf là một thành viên trong họ Raf kinase của protein kinase dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng. Protein này đóng vai trò trong việc điều hòa MAP kinase/ con đường tín hiệu ERKs, liên quan tới quá trình phân chia, biệt hóa và bài tiết của tế bào.

Cấu trúc

B-Raf là một protein kinase gồm 766 axit amin, tương tác đặc hiệu với Serine/ Threonine điều hòa thông qua các tín hiệu dẫn truyền. Nó bao gồm 3 vùng bảo thủ đặc trưng của họ Raf-kinase: vùng tự điều hòa CR1- vị trí liên kết giữa Ras với GTP, vùng giàu Serine CR2, vùng (chức năng) xúc tác CR3-photphoryl trình tự đặc hiệu trên protein cơ chất . Khi hoạt động chức năng/ ở trạng thái hoạt hóa, B-Raf tạo ra các dimer bằng liên kết Hidro và tương tác tĩnh điện giữa các miền kinase của nó.

Các tiểu vùng

Tiểu vùng “vòng thắt P” (P-loop)

Vòng thắt P của B-raf (aa464 – aa271) giúp ổn định các nhóm phosphate bất khả chuyển của ATP trong quá trình gắn ATP của enzyme. Đặc biệt, khung amide S467,F468 và G469 gắn liên kết hydro với phosphate beta của ATP để neo giữ phân tử này. Các cấu tử chức năng của B-Raf đã được Hanks và Hunter xác định bằng cách phân tích tính tương đồng của các PKA tại các miền có hoạt tính kinase của B-raf.

Túi có gắn nucleotide

Các vị trí V471, C532, W531, T529, L514, và A481 tạo thành một túi bên trong kị nước, giúp adenine của ATP bám được thông qua lực hấp dẫn Van der Waals tới liên kết của ATP.

Vòng thắt xúc tác (Catalytic Loop)

Các gốc cacbon 574-581 của “vòng thắt xúc tác” hợp thành một phần của miền kinase với chức năng hỗ trợ chuyển phosphate gamma của ATP cho protein cơ chất của B-raf. Đặc biệt, D576 hoạt động như một chất nhận proton để hoạt hóa oxy ưa nhận (dễ dàng cho electron) trong gốc hydroxyl của serine hoặc threonine của cơ chất, cho phép phản ứng chuyển phosphate diễn ra, thực hiện bởi quá trình xúc tác kiềm.

Cấu tử DPG

D594, F595, và G596 hợp thành cấu tử trung tâm cho chức năng của B-Raf trong trạng thái bất hoạt lẫn hoạt động. Ở trạng thái bất hoạt, F595 chiếm giữ túi gắn nucleotide, ngăn cản ATP đi vào và làm giảm khả năng xúc tác của enzyme. Ở trạng thái hoạt động, D594 tạo phức với cation Mg hóa trị 2 giúp ổn định gốc phosphate beta và gamma của ATP, định hướng phosphate gamma để chuyển.

Vòng thắt hoạt hóa (Activation Loop)

Vùng aa596-aa600 hình thành tương tác kị nước mạnh mẽ với vòng thắt P của cấu hình bất hoạt của kinase, khóa kinase ở trạng thái bất hoạt cho tới khi vòng thắt hoạt hóa được phosphoryl hóa, làm lỏng lẻo các tương tác này bằng sự có mặt của điện tích âm. Điều này kích hoạt sự chuyển sang trạng thái hoạt động của kinase. Đặc biệt, L597 và V600 của vòng thắt hoạt hóa tương tác với G466, F468, và V471 của vòng thắt P để giữ miền kinase bất hoạt cho tới khi nó được phosphoryl hóa.

Ý nghĩa lâm sàng

Các đột biến ở gen BRAF có thể gây bệnh theo 2 cách. Đầu tiên, các đột biến có thể di truyền và là nguyên nhân của các dị tật bẩm sinh. Thứ hai, các đột biến có thể xuất hiện trong quá trình sinh trưởng và gây ra ung thư, giống như một gen gây ung thư.

Các đột biến di truyền ở gen này là nguyên nhân gây ra hội chứng cardiofaciocutaneous, một căn bệnh đặc trưng bởi các khuyết tật tim, chậm phát triển thần kinh và xuất hiện những bất thường trên khuôn mặt.

Các đột biến trên gen này thường được tìm thấy ở các bệnh ung thư, bao gồm u lympho không Hodgkin, ung thư đại trực tràng, u sắc tố ác tính, ung thư biểu mô tuyến giáp dạng nhú, ung thư phổi không tiểu bào, ung thư tế bào tuyến của phổi.

Trong nhiều nghiên cứu, đột biến V600E trên gen BRAF cũng có liên quan tới bệnh bạch cầu tế bào tóc và còn được sử dụng để sàng lọc hội chứng Lynch nhằm giảm thiểu số lượng bệnh nhân không cần giải trình tự gen MLH1.

Đột biến

Hơn 30 đột biến trên gen BRAF liên quan đến các bệnh ung thư ở người đã được xác định. Tần số của đột biến này rất đa dạng ở các bệnh ung thư khác nhau, từ hơn 80% ở các khối u ác tính và nevi, cho tới ít nhất từ 0-18% ở các khối u khác như 1-3% ung thư phổi, 5% ở ung thư đại trực tràng. 90% các trường hợp, thymine được thay thế bởi adenine ở nucleotide thứ 1799. Điều này dẫn đến Valine (V) được thay thế bởi Glutamate (E) tại codon 600 (V600E) trong đoạn trình tự hoạt hóa mà đã được phát hiện ở các bệnh ung thư ở người. Đột biến này được quan sát nhiều trong ung thư biểu mô tuyển giáp dạng nhú, ung thư đại trực tràng, u ác tính và ung thư phổi không tiểu bào. BRAF-V600E chiếm tỷ lệ 57% trong số bênh nhân của hội chứng mô bào và là đột biến đóng vai trò chính trong 100% các trường hợp mắc bệnh bạch cầu tế bào tóc (HCL). Đột biến này đã được tìm thấy với tần số cao ở u nguyên bào men – một loại u hàm lành tính nhưng có khả năng di căn cục bộ. Ngoài ra, V600E còn là đột biến chính hoặc có liên quan đến một số trường hợp phát triển u sọ hầu dạng tế bào gai.

Các đột biến khác được tìm thấy như R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K, A727V, vv và phần lớn chúng tập trung trong hai vùng : vùng P-loop giàu glycin của thùy N (N lobe) và vùng hoạt hóa. Những đột biến này làm thay đổi vùng hoạt hóa từ trạng thái bất hoạt sang hoạt hóa, ví dụ trong bài báo đã được trích dẫn trước đây đã đề cập đến mạch bên kị nước Val599 tương tác với vòng phenyl của Phe467 trong P-loop. Sự thay thế mạch bên kị nước Val có kích thước trung bình bằng một amino acid tích điện và có kích thước lớn hơn (Glu, Asp, Lys, or Arg) đã được tìm thấy ở các khối u của người, được cho rằng gây bất ổn trong tương tác duy trì cấu trúc DFG motif của cấu hình bất hoạt, do đó làm chuyển đổi từ vùng hoạt hóa sang vị trí hoạt động. Tùy thuộc vào loại đột biến, hoạt tính của kinase lên MEK có thể khác nhau. Dù phần lớn đột biến kích thích tăng cường hoạt tính của B-Raf kinase lên MEK, một vài đột biến gây có thể có cơ chế khác vì tuy chúng làm giảm hoạt tính của B-Raf kinase lên MEK, chúng lại có cấu hình hoạt hóa dạng C-RAF hoang dại và gây tín hiệu lên các ERK.

BRAF-V600E

BRAF-V600E là một yếu tố quyết định sự nhạy cảm với các chất ức chế proteasome. Sự tổn thương đến các chất ức chế proteosome phụ thuộc vào tín hiệu liên tục từ BRAF, bởi sự phong tỏa BRAF-V600E bởi PLX4720 làm đảo ngược tính nhạy cảm với carfilzomib ở các tế bào ung thư đại trực tràng chứa đột biến ở BRAF. Chất ức chế proteasome có thể đại diện cho một chiến lược điều trị đích có giá trị với khối u đại trực tràng do đột biến BRAF V600E.

Dịch và tổng hợp từ Wikipedia

BioMedia VN

Các bài viết cùng chủ đề

Gen BRAF

BRAF là một gen ở người mã hóa cho protein B-Raf. Gen này cũng được gọi là một gen tiền ung thư, gen ung thư sarcoma...